据柳叶刀（The Lancet）2021 发文，子宫内膜异位症（下文简称内异症）已经影响了 5～10% 的育龄期女性，全世界约有 1.76 亿女性患有内异症。仅在美国，每年因为内异症所导致的经济负担就超过 220 亿美元。

  一种良性病却造成了如此之大的经济负担，内异症具有怎样的特点？它的诊疗又存在哪些问题？

目前关于内异症的诊断，普遍存在着以下 3 个问题：

问题一、延迟诊断--普遍存在：

确诊内异症所需时间从 4 年到 11 年不等，65% 的女性最初被误诊。

问题二、难以凭借临床症状进行确诊：

1. 内异症患者通常很难明确自己的症状，或者因为长期的忍耐而对疼痛等不适习以为常。

2. 内异症缺乏特异性症状，其症状与痛经、盆腔炎、卵巢囊肿、盆腔粘连、肠道及膀胱功能紊乱、纤维肌痛和肌肉骨骼疾病等疾病相似。

3. 子宫腺肌病、子宫平滑肌瘤可能同时合并内异症。

问题三、存在缺陷的「金标准」--手术诊断：

腹腔镜手术诊断也存在漏诊，术中不一定能发现所有异位内膜病灶。The Lancet 最新发文《子宫内膜异位症是一种慢性全身疾病：临床挑战和新的创新》，系统性地从内异症疾病相关机制、临床诊断、治疗等方面进行了深入的探索。

内异症疾病相关机制

一、内异症的发病机制：

1、被广为接受的经典经血逆流学说：

1921 年，Sampson 提出的经血逆流种植学说，成为内异症发病的主导理论。理论认为月经血流出道的受阻导致了经血逆流，逆流的经血与内异症疾病的发生相关。

2、目前备受关注的「干细胞」学说：

1）干细胞转运到盆腔，被认为与内异症的发展高度相关。

2）患有内异症的女性，月经中含有更多的基底样细胞，这些细胞在异位内膜病灶的形成中发挥了至关重要的作用。

3）来自骨髓或其来源的干细胞，与内异症疾病的发生密切相关。

二、内异症的关键疾病机制：孕酮抵抗：

内异症是激素依赖性疾病，异位内膜的生长依赖于雌激素，孕酮通常抑制雌激素依赖性子宫内膜增生，引起子宫内膜蜕膜化，并发挥抗炎的作用。异位内膜组织过度表达雌激素受体 β（ER-β），导致了雌激素受体 α（ER-α）的抑制，进而导致 ER-α 介导的孕酮受体抑制，最终 ER-β 使得异位内膜组织存活并维持了炎性环境。

孕酮受体亚型 B（PR-B）/ 孕酮受体 A 亚型（PR-A）在内异症患者中比值降低，提示孕酮抵抗部分是由 PR-B 降低介导的。

孕酮抵抗是内异症的一个重要临床特征，它能促进子宫内膜增生，并可能限制孕激素治疗的局部效应。内异症病变对孕酮的异常反应导致雌激素丰富的促炎症环境，进一步介导了该疾病的全身效应。

基于此，有学者根据异位内膜病灶中孕酮受体的表达来预测患者对于孕激素治疗的反应，但研究结果显示，在孕酮低受体低表达的人群中，仅有 6% 女性的孕激素治疗有效。

三、从机制重新定义内异症：系统性、炎症性疾病：

在受内异症影响的女性血清中也检测到子宫内膜和卵巢抗原的抗体，这些结果表明内异症具有与自身免疫性疾病相似的特征。促炎性细胞因子及循环免疫细胞的改变，创造了一个不局限于盆腔的炎症环境。因此会对心血管、神经及代谢系统等全身方面都有一定影响。

1、内异症对于心血管的影响：

研究显示经过手术确诊内异症的患者群体，对比不患有内异症的女性，患心血管疾病的风险显著增加。这种高风险可能源自于高浓度的氧化自由基、细胞因子。

2、内异症对神经系统的影响：

1）内异症患者的神经系统表现很常见，包括焦虑和抑郁，疲劳发生在 50～87% 的患者中。

2）内异症患者存在中枢性疼痛敏感。

3）内异症的神经心理学影响是实际存在而经常被忽视的盆腔外影响。现有的证据表明，内异症和大脑重构之间有着密切的联系。

 3、内异症对代谢系统的影响：

1）内异症患者的 BMI 相对更低，BMI 也一直被认为是内异症的危险因素。

2）有研究报道，在动物实验中，诱导内异症的小鼠模型 BMI 变得更低，且其肝脏基因表达出现改变，这些基因已知具有厌食作用，后续研究也证实内异症患者脂肪细胞的代谢基因表达发生了改变。

越来越多的证据表明内异症不仅仅是一种局限性的盆腔疾病。内异症影响肝脏和脂肪组织的代谢，导致全身炎症和大脑的改变，导致痛觉增强、情绪和焦虑障碍，这些症状在内异症患者中比普通人群更加常见。

内异症的临床诊断：

本次柳叶刀 2021 对于内异症的临床诊断，从临床症状及病史相应的机制、影像学检查及血清学检查指标三个方面给到了更加明确的参考建议。

四、7 大临床症状及相应的机制，不局限于盆腔的全身性影响：

1. 周期性盆腔疼痛、周期性排便困难、排尿困难：前列腺素、细胞因子产生导致。

2. 深部性交痛、进行性痛经：受病灶浸润深度、部位影响。

3. 慢性盆腔疼痛、非周期盆腔疼痛：由疼痛敏化、免疫介导的神经损伤相关。

4. 不孕：炎症对于卵母细胞的影响、子宫内膜异常基因表达以及异常干细胞转运、粘连的异位内膜病灶改变了正常解剖结构进而阻碍排卵。

5. 低 BMI 及代谢改变：厌食基因在肝脏的表达、miRNAs 介导的脂肪细胞代谢改变。

6. 全身性炎症：雌二醇介导的前列腺素 E2 升高、异常免疫细胞功能、异常 miRNAs 表达、炎症细胞因子的产生。

7. 情绪障碍（焦虑、抑郁）：大脑相关区域的基因表达异常、大脑与情绪、感受相关的区域体积缩小。

五、不同的影像学检查，针对不同内异症亚型各有千秋：

1. 超声：经阴道超声作为最常用的检查手段，对于异位囊肿有 93% 的灵敏度、95% 的特异性，对深部浸润内异症（DIE）也有较高的诊断能力，但是对于腹膜病灶的显示能力有限。

2. MRI：能够评估 DIE 患者异位内膜的浸润深度，对于涉及结直肠的病灶有 91% 的灵敏度及 96% 的特异性，可以给予卵巢异位内膜囊肿确诊。虽然 MRI 可以诊断腹膜病灶，但是对于浅表型病灶也不能非常好的显示。

3. CT：对于胸部内异症而言，胸部 CT 可以有效的显示病灶，MRI 能够提供软组织对比。

六、不同的血清学检查指标，急需精准的 Biomarker：

1. MUC-16（CA 125）被认为与内异症疾病的严重性相关，但是尚缺乏足够的灵敏度、特异性。

2. IL-6，IL-8，CCL5，CCL2，VEGF，CA19-9 等生物标记物，不管是单独使用还是联合使用，尚缺乏足够的证据证明其诊断有效性。

3. 循环 miRNAs 被认为是有前途的新一代标记物，其在血液循环中维持稳定并且具有高度特异性的表达谱。有研究报道，miRNAs 与 let-7b、let-7d、let-7f、miR-3613、miR-451 和 miR-125b-5p 的组合可有效地将内异症患者与对照组区分开来。一项前瞻性研究表明，miR-125b-5p、miR-150-5p、miR-61、miR-342-3p、miR-451a、miR-3613-5p、let-7b 可用于准确识别内异症患者。

七、手术治疗：

腹腔镜手术治疗仍是「金标准」，手术可以提高轻度、中度患者的生育力，而且机器人手术可带来相似的治疗效果。但是手术治疗不能根治内异症，40～50% 的患者在术后出现复发，2 年内有 15～20% 的患者需要再次接受手术，5～7 年内有 50% 的患者接受再次手术。术后药物治疗可降低患者复发的风险，并减少内异症带来的全身性影响。

八、药物治疗：

1、非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗

    一线治疗药物，能够有效抑制环氧化酶的功能，从而降低前列腺素浓度和炎症，通常与孕激素治疗联合使用。

2、包含孕激素的药物治疗

现代复合型口服避孕药以孕激素为主，主要引起蜕膜化和病变萎缩，连续应用具有较好的治疗效果。

单纯孕激素治疗包括甲羟孕酮、炔诺酮和地诺孕素，可抑制子宫内膜异位细胞的炎症和凋亡，在治疗内异症相关疼痛方面，与 GnRH-a 具有相似的治疗效果。其主要不良反应为子宫不规则出血，乳房压痛、情绪变化和体重增加，而且多达 1/3 的患者因孕酮抵抗或副作用而不能耐受治疗。

3、GnRH-a 联合的反向添加治疗

大量的临床试验表明，用 GnRH-a 治疗的内异症相关疼痛的女性中，约 85% 有疼痛缓解。

理论认为，雌二醇浓度为 30～40 pg/mL 会导致内异症消退，并且不会产生低雌激素副作用（即血管舒缩症状和骨质流失）。

基于此理论，反向添加（孕激素或雌孕激素联合）可以在不影响内异症患者疼痛控制的前提下，消除低雌激素导致的症状。

总结：

内异症是一个系统性的、异质性的疾病。目前其临床诊断仍非常依赖手术确诊，不能提供早期治疗以避免病情进一步进展，这也促使我们对于内异症疾病相关机制的理解、临床诊断方法有了更大的转变。虽然盆腔疼痛是内异症中最为直接、主要的症状，但这并不代表内异症是一个仅限于盆腔的疾病。

  手术及激素类药物治疗的主要目的是抑制盆腔病灶，但都存在各自的局限性，不能够完全管理内异症给全身带来的影响。未来随着我们对于内异症这一疾病的研究深入，更多的诊断标记物、治疗方案将会出现，相信也能够帮助我们更好的对内异症进行全身、长期的管理。